Le jeune Sammy Rogers dans un parc rencontre un chiot errant qu'il ramène chez lui. Il l'adopte et le surnomme Scooby-Doo et lui offre un collier avec S.D "Scooby-Doo" inscrit sur le médaillon. Le soir d'Halloween les deux amis rencontrent Fred, Vera et Daphne et deviennent inséparables. Depuis Sammy Rogers, Fred Jones, Vera Dinkley et Daphne Blake sont amis et résolvent des enquêtes mystérieuses avec le chien de Sammy, Scooby-Doo. Ils forment l'équipe Mystère et Cie et se déplacent avec un camion surnommé Mystery Machine. Après des centaines d'affaires résolues et une multitude d'aventures, Scooby-Doo et ses amis enquêtent sur un complot mondial destiné à déchaîner les forces d'un chien-fantôme nommé Cerberus. Ils vont par ailleurs découvrir que Scooby est porteur d'un lourd héritage et qu'il est promis à un destin que personne n'a envisagé.