Suite aux évènements survenus dans THE AVENGERS, l'agent Phil Coulson retourne au sein de l'organisation mondiale du maintien de l'ordre, le S.H.I.E.L.D., pour y mettre sur pied une petite équipe d'agents extrêmement bien entraînés afin de s'attaquer aux affaires non encore classées ayant un trait aux phénomènes nouveaux, étranges et inconnus. Constituée du très intègre agent Grant Ward, expert en combat et renseignements, de l'agent Melinda May, pilote émérite et experte en arts martiaux et des très brillants, si ce n'est un peu étranges socialement, agents scientifiques Leo Fitz et Jemma Simmons, l'équipe sera épaulée par Skye, nouvelle recrue civile, hacker et fan de super-héros.